国家自然基金申请书
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国家自然基金申请书篇一：国家自然基金申请成功范本3
(一)立项依据与研究内容
1．项目的立项依据
心肌纤维化是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。这种病理变化在多种心血管疾病中存在，现认为其与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。心肌纤维化是一种连续变化的过程，根据有无心肌细胞缺失、坏死和瘢痕形成可分为反应性纤维化和修复性纤维化，前者根据病变特点又分为间质纤维化和血管周围纤维化，引起心脏结构重塑（remodling），并由此引起舒张、收缩功能不全，最终导致心力衰竭；后者主要表现为心肌细胞坏死和瘢痕形成，并可有心脏功能的异常。基于心肌纤维化已成为慢性心功能不全难以逆转的原因之一，常导致严重的后果，因此研究切实有效的防治措施受到高度关注。心肌纤维化是胶原合成代谢和降解代谢失衡的结果，如心衰时心肌细胞及心肌间质细胞的丢失、心肌成纤维细胞活化包括增殖及表型转变、心肌成纤维细胞合成和分泌的胶原蛋白成分改变引起的I型和III型胶原含量的比值变化等因素，均促进了心肌胶原的大量沉积，再加上促胶原蛋白降解的基质金属蛋白酶的表达和活性下降，共同作用导致胶原的合成大大增加而降解大大降低，导致心肌纤维化的发生。心肌纤维化的形成机制非常复杂，长期的压力过负荷、炎症反应、氧化应激等都参与了心肌纤维化的形成，而上述刺激因素均会引起内源性的心脏旁/自分泌系统的调控紊乱，其中研究较清楚的包括内源性的肾素－血管紧张素－醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteron system, RAAS）、内皮素（endothelin，ET）－一氧化氮（nitric oxide，NO）系统、血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor, PDGF）－血栓素2（thromboxane, TxA2）系统等，心脏的这些旁/自分泌系统不仅诱导心肌损伤，也是心肌纤维化的促进因子，但至今为止内源性的抗心肌纤维化防御体系则研究甚少，作用尚不清楚，近年来引起了高度关注。
近年来研究发现一种古老的多肽，松弛素，是迄今发现的最强的内源性抗纤维化物质之一，是最具前景的内源性抗纤维化物质。松弛素（relaxin，RLX）是1926年，Hisaw从怀孕的猪黄体细胞中提取的妊娠相关激素，能松弛耻骨韧带、软化宫颈，促进分娩。Relaxin是胰岛素样生长因子超家族的一员，在人及其他一些高等灵长动物体内有3种类型，分别为H1，H2，H3，其中H2是组织储存及血液循环中存在的主要形式；在啮齿动物存在两种RLX类型，分别为RLX-1（相当于H2）和RLX-3（相当于H3）。后来研究发现，在非妊娠期的妇女及男性体内多种组织都有relaxin的表达，推测relaxin不
仅是一种生殖激素，可能还具有多种生物学效应。但直至2000年，人们利用同源分析的方法发现并克隆了孤儿受体LGR7（leucine rich repeat containing, G protein coupled receptors, LGR），随后证实RLX为其内源性配体，这一发现使relaxin的功能研究进入了一个崭新的阶段，就此2002年，Science杂志就曾发表社评文章，指出对relaxin功能的重新认识有着深远的影响。Relaxin是体内广泛分布的多功能活性多肽，不仅调节生殖系统功能，还参与神经垂体激素的分泌、大脑发育和心血管系统功能稳态等广泛生理过程的调节，在肿瘤的发展和转移及其心血管疾病发病中均具有重要的病理生理意义， 其中relaxin强大的抗纤维化效应尤为受人关注。
在relaxin基因敲除的小鼠及其受体LGR7基因敲除的小鼠全身各脏器均出现严重的纤维化，早期补充使用relaxin可阻止肺纤维化、肺泡实质化、支气管上皮肥厚等病理变化发生；在溴化乙胺诱导的小鼠出现肾脏间质纤维化、肾小球滤过率下降及蛋白尿，补充relaxin有效的抑制了间质纤维化，改善肾功能。在肝脏，relaxin同样减弱了I型胶原的合成。既往的研究认为在心肌细胞relaxin及其受体的表达很低，心肌局部旁/自分泌的relaxin在心肌纤维化中的作用不被关注。2005年，我们课题组首先在国外杂志上报道了relaxin对心血管疾病的保护作用：在亚急性异丙肾上腺素（isoproterenol, ISO）(Peptides，2005 Sep；26：1632-1639)诱导的大鼠心肌坏死、纤维化的模型上，心脏内源性的relaxin表达、合成显著增加，外源性给予relaxin可以明显改善心功能，减轻心肌缺血损伤，抑制心肌纤维化，据此我们认为relaxin是一种内源性的心脏保护物质。我们的工作虽然发表时间不长，但已受到了学术届的高度关注，当年即被SCI文献引用。但relaxin的抗心肌纤维化的机制远未阐明。
目前研究认为relaxin可能是通过下列途径发挥作用的：1、relaxin能显著的抑制纤维母细胞的增殖；2、relaxin抑制胶原的合成、分泌及在组织中的沉积；3、relaxin抑制纤维形成过程中其他基质成份的表达上调，如纤维结合蛋白、弹性蛋白纤维、原纤维蛋白－2及氨基葡聚糖等；4、relaxin刺激多种基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）的表达和活性，抑制金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinase, TIMPs)的表达和活性。但在不同的种属、不同的组织器官、不同病因诱导的纤维化中，relaxin抗纤维化的作用及机制均不相同。与其他组织器官的纤维化的发病不同，心肌纤维化的发生与其自身的旁/自分泌活性物质AngII、醛固酮的功能紊乱关系更为密切，在多种因素诱导的心肌纤维化中都伴随心肌AngII、醛固酮基因表达和活性的增强。Relaxin
是一种心血管活性物质，心肌能合成和分泌relaxin－1、relaxin－3，并且在心室和心房均富含LGR7受体。有文献报道在中枢系统，relaxin抑制AngII的表达，参与中枢渗透压的调节，但内源性的relaxin对心肌旁/自分泌的AngII及醛固酮有何影响及相应的作用靶点尚未见报道。我们的假说是relaxin可能通过作用于心脏旁/自分泌的AngII及醛固酮系统，拮抗心肌纤维化，是机体抗纤维化的内源性防御体系。
本项目拟于在体和离体大鼠心肌纤维化模型上，观察内源性relaxin－1/3及其受体LGR7的表达和功能的变化；以纤维母细胞的增殖与表型转变和心肌胶原代谢的MMPs/TIMPs系统的表达及活性变化为主要指标，观察relaxin处理对心肌纤维化发展的影响；观察relaxin对心肌内源性促纤维化系统――血管紧张素/醛固酮系统的拮抗作用及其作用机制，以论证relaxin是机体抗纤维化的重要内源性防御因子的假说，探讨其抗心肌纤维化的细胞分子机制，以期探寻心肌纤维化发病的新机制和防治的新策略。
参考文献：
1 Hisaw FL: Experimental relaxation of the pubic ligament of the guinea pig. Proc Soc Exp Biol Med 1926, 23:661-663.
2 Samuel CS. Relaxin: antifibrotic properties and effects in models of disease. Clin Med Res. 2005 Nov;3(4):241-9.
3 Samuel CS, Zhao C, Bathgate RA, Du XJ, Summers RJ, Amento EP, Walker LL, Mc Burnie M,
Zhao L, Tregear GW. The relaxin gene-knockout mouse: a model of progressive fibrosis.Ann N Y Acad Sci. 2005 May;1041:173-81.
4 Sherwood OD. Relaxin's physiological roles and other diverse actions. Endocr Rev. 2004 Apr;25(2):205-34.
5 Bennett RG, Kharbanda KK, Tuma DJ. Inhibition of markers of hepatic stellate cell
activation by the hormone relaxin. Biochem Pharmacol. 2003 Sep 1;66(5):867-74.
6 Zhang J, Qi YF, Geng B, Pan CS, Zhao J, Chen L, Yang J, Chang JK, Tang CS. Effect of relaxin on myocardial ischemia injury induced by isoproterenol. Peptides. 2005 Sep; 26(9):1632-9.
7. Lekgabe ED, Kiriazis H, Zhao C, Xu Q, Moore XL, Su Y, Bathgate RA, Du XJ, Samuel CS. Relaxin reverses cardiac and renal fibrosis in spontaneously hypertensive rats.Hypertension. 2005 Aug;46(2):412-8.
8. Mookerjee I, Tang ML, Solly N, Tregear GW, Samuel CS. Investigating the role of relaxin in
the regulation of airway fibrosis in animal models of acute and chronic allergic airway disease. Ann N Y Acad Sci. 2005 May;1041:194-6.
9. Bennett RG, Mahan KJ, Gentry-Nielsen MJ, Tuma DJ. Relaxin receptor expression in hepatic stellate cells and in cirrhotic rat liver tissue. Ann N Y Acad Sci. 2005 May;1041:185-9.
10. Richard Ivell. This hormone has been relaxin too long. Science 2002; 295: 637-638.
2．项目的研究内容、研究目标及拟解决的关键问题
研究目标：本项目拟于在体和离体大鼠心肌纤维化模型上，观察内源性relaxin－1/3及其受体LGR7的表达和功能的变化；以纤维母细胞的增殖与表型转变和心肌胶原代谢的MMPs/TIMPs系统的表达及活性变化为主要指标，观察relaxin处理对心肌纤维化发展的影响；观察relaxin对心肌内源性促纤维化系统――血管紧张素/醛固酮系统的拮抗作用及其作用机制，以论证relaxin是机体抗纤维化的重要内源性防御因子的假说，探讨其抗心肌纤维化的细胞分子机制，以期探寻心肌纤维化发病的新机制和防治的新策略。
研究内容：
1、以ISO诱导的大鼠亚急性心衰及腹主动脉结扎诱导的大鼠慢性心衰分别作为修复性心肌纤维化和反应性心肌纤维化的模型，分别观察心脏内源性的relaxin－1/3的mRNA表达和放免活性、LGR7的mRNA和蛋白表达及受体亲和力的变化；观察分别外源性的给予relaxin－1或relaxin－3后，对心肌血管紧张素II、醛固酮表达和活性、对它们的受体表达和亲和力的影响；及心肌羟脯氨酸含量、I型及III型胶原蛋白的mRNA及蛋白表达、基质成分如纤维结合蛋白、弹性蛋白纤维、原纤维蛋白－2及氨基葡聚糖等的表达、心肌MMP-1、2、9、13、TIMPs-1的mRNA及蛋白表达及活性的变化，以确定relaxin的抗心肌纤维化作用，并筛选其作用的靶分子。
2、在上述工作的基础上，分别以血管紧张素II、醛固酮处理原代培养的乳鼠心肌成纤维细胞，观察心肌细胞relaxin－1/3的mRNA表达和放免活性、LGR7的mRNA和蛋白表达及受体亲和力的变化；观察分别予以relaxin－1或relaxin－3预处理及心肌成纤维细胞转染表达relaxin的腺病毒，内源性的高表达relaxin后，心肌成纤维细胞的增殖及上述整体试验中初步确定的靶分子的表达和活性的变化，及血管紧张素II受体和醛
固酮受体的表达和亲和力的改变，进一步确定relaxin的抗心肌纤维化作用及其作用的靶分子。
3、为了进一步阐明relaxin为抗纤维化的内源性防御体系，在血管紧张素II处理原代培养的乳鼠心肌成纤维细胞，观察relaxin预处理后，AngII诱导心肌纤维化发生的分子信号如MAPK/ERK、原癌基因C-fos、活素蛋白AP-1、转化生长因子TGF－β的mRNA和蛋白表达及活性的变化；在醛固酮处理原代培养的乳鼠心肌成纤维细胞，观察relaxin预处理后，醛固酮诱导心肌纤维化发生的分子信号如血管紧张素受体I（AT1）、AP-1、核转录因子NF-ΚB、碱性成纤维细胞生长因子bFGF的mRNA和蛋白表达及活性的变化，确定relaxin抑制RAAS诱导心肌纤维化的分子靶点。
4、在上述研究的基础上，进一步观察relaxin抑制心肌纤维化的细胞内信号转导机制。在原代培养的乳鼠心肌成纤维细胞，分别利用腺苷酸环化酶（adenyl cyclase,AC）、PKA、过酪氨酸激酶（tyrosine kinase, TK）、磷酸二酯酶（phosphodiesterase, PDE）、Erk1/2及PI3K/Akt的激动剂和拮抗剂，以上述试验中确定的靶分子的表达和活性的变化为指标，确定relaxin抑制心肌纤维化的信号转导机制。
拟解决的关键问题：
确证Relaxin为机体抗纤维化的内源性防御体系，探讨relaxin抗心肌纤维化的机制及分子信号转导通路。（1）在整体、离体的纤维化模型上，观察内源性relaxin及其受体的变化，及外源性补充relaxin的抗心肌纤维化效应。（2）确定relaxin抗心肌纤维化的作用靶点及相应的信号通路。（3）确定relaxin对心肌RAAS系统的影响及其抑制RAAS作用的分子靶点。
3．拟采取的研究方案及可行性分析
拟采取的研究方案
1、确定relaxin的抗心肌纤维化作用，筛选其作用的靶分子。
大鼠腹腔注射ISO诱导大鼠亚急性心衰，大鼠腹主动脉结扎诱导的大鼠慢性心衰，分别复制修复性心肌纤维化和反应性心肌纤维化的模型。通过组织切片、天狼星红染色观察心肌纤维化，利用生化方法测定心肌羟脯氨酸含量。采用Real-Time PCR或Northern Blot方法检测心肌relaxin及其受体LGR7的mRNA表达；采用放射免疫方法测定心肌
国家自然基金申请书篇二：国家自然科学基金申请书范例
《现代机电控制工程》
姓 名： 学 号： 学院 班 级：
2012-**-**
空
国家自然科学基金
申 请 书
申报日期：2012年 月日
国家自然科学基金委员会
报告正文
为什么做？想做什么？
如何去做？做过什么？
学生书写注意事项
选题参考
? 增量加法制造：3D打印机，； ? 智能识别与感知：脑生肌电认知
? 云制造与云计算； ? 老人陪护与服务； ?
1. 项目的立项依据(研究意义、国内外研究现状及分析，附主要参考文献目录)
? 要做什么？为什么做？
? 展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。
? 研究现状评述；提出问题，阐述重要性，解决办法及科学意义。 ? 由已有的研究引出假设
? 符合科学基金的资助范围和学科性质(仔细阅读项目指南、资助项目汇编等)
上：原有研究的深入和拓展(扬长避短)
中：没有基础。大量阅读文献，仔细分析推敲，找出薄弱点。新颖是关键。 下：胡乱拼凑、盲目模仿
? 注意条理性、逻辑性，力求通俗易懂，让别人接受你的观点。 ? 抓住关键点，说明前期工作
? 创新性 追踪与创新的区别；源头创新；是否有原创性和革新性；研究思(想)路和方法的创新。
? 科学性 课题的科学意义与学术价值；理论价值和潜在的应用价值
? 先进性 理论和技术两方面；新与旧的相对性；量力而行：要先进，更要可行，不要“赶时髦”；与时俱进，顺应学科发展的潮流。
? 参考文献
主要参考文献要显示国内外关键性的研究工作，要注意文献的时效
性(经典文献除外)。该部分向评审人展示了申请者对该领域的了解程度、知识结构和所研究目标的重要性。
学生书写注意事项
? 不用太多字数，注重思路和对
2、 项目的研究内容、研究目标, 以及拟解决的关键问题。
? 研究目标是申请者想要完成的研究立题，必须以要检验的研究假设为主导，必须高度集中。
? 确保所有研究目标与研究假设直接关联。
? 研究目标必须很容易被评审人评估，不要把研究目标和长远目标混淆。 ? “大题小做”和“小题精做”。
? 层次清楚，详略得当，抓住关键，重点突出，力求创新，切忌雷同(项目指南和资助项目汇编)。
? 研究内容要与研究目标相呼应，顺序上应与研究目标一致。 ? 研究方案设计要翔实、具体、明确，避免大而空。
? 拟解决的关键问题：按逻辑顺序提出要完成申请课题所面临的关键问题，并解释原因。阐述可能出现的潜在技术难题，并提出解决的办法。
? 申请者选定的研究方法必须与研究目标直接关联。
? 详述可选择的研究假设，解释为什么申请者选择现申请检验假设。
? 阐明研究内容的理由，研究内容所要回答的问题，各部分研究内容所用的方法、预期结果及简单讨论。
? 所有研究内容在逻辑上必须通顺。
3、 拟采取的研究方案及可行性分析
? 选用的有关方法必须与研究目标直接关联。
? 研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析其实与目标、内容具有相似之处，就是把如何解决一个问题具体化。
? 必要时简述具体的实验方法，使评审者相信申请人确实掌握了该方法。 ? 尽可能使用经典的、公认的研究方法。
? 技术路线可选择用流程图来表示；精练且有说服力。
? 可行性分析：应该从和三方面进行介绍和分析，综合三方面的优势，才是取得成果的关键。
对于技术路线、可行性分析等可不必太细，根据自己的思路简述即可
国家自然基金申请书篇三：最新国家自然科学基金申请书模板
国家自然科学基金
申 请 书
2015
资助类别：
亚类说明： 附注说明
项目名称： 申 请 者： 电话： 依托单位： 通讯地址： 邮政编码：单位电话：电子邮件：
申报日期：
国家自然科学基金委员会
基本信息
项目组主要参与者（注: 项目组主要参与者不包括项目申请人）
说明: 高级、中级、初级、博士后、博士生、硕士生人员数由申请人负责填报（含申请人），总人数由各分项自动加和产生。
经费申请表 （金额单位：万元）
报告正文
（一）立项）依据与研究内容（4000-8000 字）：
1. 项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录）
2. 项目的研究内容、研究目标,以及拟解决的关键科学问题。（此部分为重点阐述内容）