药物化学教案徐文芳

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药物化学教案徐文芳篇一：药物化学 教案

第一章 绪论

药物化学是用现代科学方法 研究化学药物的化学结构、理化性质、制备原理、体内代谢、构效关 系、药物作用的化学机理以及寻找新药的途径和方法的一门学科，通 过本课程的教学，使学生掌握上述有关内容的基础上，为有效、合理 使用现有的化学药物提供理论依据，为从事新药研究奠定基础。 学生学习本课程后应达到如下要求： 1．掌握代表药物的药物名称包括英文名、结构式、熟悉化学名称。 每一种药物都有它的特定名称，相互间不能混淆。药物的命名按照中 国新药审批办法的规定包括通用名（汉语拼音） 、化学名称（中文及英文） 、商品名。 通用名： 中华人民共和国卫生部药典委员会编写的《中国药品通 用名称》 （化学工业出版社 1997）是中国药品命名的依据。它是以世 界 卫 生 组 织 推 荐 使 用 的 国 际 非 专 利 药 品 名 称 （ International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance,INN）为依据，结 合我国的具体情况而制定的。 化学名： 英文化学名是国际通用的名称，只有用化学命名法命名 药物才是最准确的命名，不可能有任何的误解与混杂。英文化学命名 的原则现在多以美国化学文摘（Chemical tracts Service,CAS） 。 2．掌握药物的分类、药物的理化性质及影响药效、毒性、药物质量 以及研究最佳剂型和药物分析方法的主要性质。 药物的分类主要按照 药理作用和化学结构分类，各种分类方法都有其不同的作用。 3．熟悉药物化学制备及结构修饰的原理和方法，了解制备过程可能 带来的特殊杂质，以保证药物质量。了解研究新药的思路、方法、转 折点及新药的最新发展。 4．综合运用生物学、分子药理学、酶学和受体学说基础知识，熟悉 各大类药物的作用机制——药效和副作用及临床上的适应症。 5．熟悉化学结构与生物活性的关系，了解定量构效关系及寻找新药 的基本途径。 6．通过代表药物的体内代谢，了解原药及代谢物的药效、毒副作用 及药物修饰的关系。 7．通过几种药物的合成，继续巩固和提高有机合成药物的基本操作技能。 参考资料和辅助资料 1、 《药物化学》教学课件，华西医科大学视听教育中心，2002 2、 《中国药品通用名称》 （化学工业出版社 1997）

第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs

1．熟悉镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、中枢兴奋药和镇痛 药的发展和结构类型。 2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3．熟

悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物 作用的靶点。 基本概念 1．掌握代表药物苯巴比妥、地西泮、三唑仑、唑吡坦、苯妥英钠、 卡马西平、丙戊酸钠、普罗加比、盐酸氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、 氟哌啶醇、舒必利、盐酸丁螺环酮、盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、咖 啡因、茴拉西坦、盐酸哌甲酯、吗啡、盐酸纳络酮、盐酸哌替啶、盐 酸美沙酮、喷他佐辛的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学 合成方法。

第一节 镇静催眠药 （Sedative-hypnotics） 镇静催眠药没有共同的结构特征，属结构非特异性药物，即不作 用于专一的受体，结构非特异性药物作用的强弱主要与理化性质有 关。 静催眠药镇按照结构类型主要有巴比妥类、 苯二氮卓类和其他类。 1．巴比妥类 以苯巴比妥（phenobarbital）为例： O H N O CH 3CH 2 O N H 巴比妥类药物为取代的丙二酰脲类化合物，其母体结构为嘧啶三 酮。分子中的内酰亚胺结构能够互变为烯醇式而呈弱酸性，pKa 为 7.4，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中。由于苯巴比妥的酸性比碳酸还 弱，所以苯巴比妥钠的水溶液吸收空气中的 CO2，可析出苯巴比妥沉 淀。巴比妥类化合物分子结构中 2 个亚氨基上的氢被全部取代，则化 合物失去中枢抑制作用，其中 1 个氢被取代仍保留生物活性。 巴比妥类药物属非特异性结构类型药物，其作用的强弱、快慢和 作用时间的长短主要取决于药物的理化性质及体内代谢是否稳定。 巴比妥类药物的酸性对药效很重要，因为药物通常以分子形式吸 收而以离子形式作用与受体， 因而要求有适当的解离度。 在生理 pH7.4 的条件下，巴比妥类药物在体内的解离程度不同，透过细胞膜和通过 血脑屏障进入脑内的药物量也有差异， 表现在镇静催眠作用的强弱和 作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理条件下 99%以上是离子状态， 几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催 眠作用。 药物作用时间的长短与药物在体内的代谢稳定性有关，容易代谢 则药物作用时间短，反之则长。5 位取代基的氧化是巴比妥类药物代 谢的主要途径。当 5 为取代基为饱和直链烃或芳烃时，由于不易被氧 化代谢，因而作用时间长。而当 5 位取代基为支链烃或不饱和烃时， 氧化代谢迅速，主要以代谢产物形式排除体外，所以镇静催眠作用时 间短。 2．苯并二氮杂卓类 以地西泮（Diazepam）为例： CH3 N Cl N O 本品具有酰按及烯胺的结

构，迂酸或碱液，受热易水解生成 2-甲 氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。水解开环发生在 1，2 位或 4，5 位，两 过程平行进行。4，5 位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下，4， 5 位间开环水解，当 pH 提高到中性时重新环合。口服本品后，在胃 酸的作用下，4，5 为间开环，当开环的化合物进入碱性的肠道，又 闭合成原药，因此 4，5 位间开环不影响药效。在 7 位有吸电子基或 1，2 位骈合其他杂环时，水解反应几乎都是在 4，5 位间进行，所以 作用强。在药物的构效关系和结构改造工作中，通常在 7 位用强吸电 子基取代，而 1，2 位骈合其他杂环，如硝西泮、三唑仑等。 地西泮在体内的代谢途径为 N-1 去甲基，C-3 的羟基化，形成的 羟基代谢产物以葡萄糖醛酸结合排除体外。

第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 早期的抗癫痫药因副作用较大在临床上现乙少用。目前临床上应 用的抗癫痫药主要有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和普罗加比等。 普罗加比（Progabide）为拟氨基丁酸药。其结构由两部分组成： 二苯亚甲基为载体部分；γ -氨基丁酰胺部分为活性部分。二苯亚甲 基使药物更易进入脑内， 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺 及进一步代谢成氨基丁酸而发挥作用。 OH O N F NH 2 Cl Progabide 由于分子结构中含有亚氨基基团，其水溶液不稳定，在室温、酸 或碱性条件下易水解， ，生成取代二苯甲基酮。溶液 pH 值为 6-7 时最 稳定。 第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs 根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑 郁药、抗狂躁症药和抗焦虑药 4 类。 一．抗精神病药 这类药物又称强安定药或神经阻滞药。抗精神病药物是多巴胺（AD）受体阻断剂。目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内 DA 过多有 关。本类药物能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的 DA 受体， 减低 DA 功能，从而发挥其抗精神病作用。 抗精神病药按其化学结构可分为 5 类： 1. 吩噻嗪类 以盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）为例。 S . HCl N Cl CH2CH2CH2N(CH3)2 吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神病药， 其母环吩噻嗪的基本结构为 2 个苯环联结 1 个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物。3 个环不 在同一平面，2 个苯环沿 N－S 轴折叠形成平面弯曲角 α （page35） 。 根据其侧链基团不同分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类。 Chlorpromazine 和多巴胺的 X-线衍射结构测定表明，两者的构象 能部分重叠，在 Chlorpromazine 的构象中，侧链倾斜于有氯取代的 苯环方向（见 page37 图

2－15） 。Chlorpromazine 的苯环 2 位的氯原 子引起分子不对称性， 侧链倾斜于含氯原子的苯环一边是这类药物分 子抗精神病作用的重要的结构特征，失去氯原子则无抗精神病作用。 Chlorpromazine 为强抗精神病药，但其毒副作用大，为寻找毒副作用 小，疗效好的新药，对 Chlorpromazine 进行了大量的构效关系研究 工作，其改造规律如下： 6 7 8 9 5 S N 10 R 4 3 2 1 Cl ① 2 位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸电子基取代也有效， 取代基的吸电子作用越强，活性越强，如三氟甲基取代活性增强 3～ 5 倍。用弱吸电子基取代活性降低，而毒副作用也降低，如乙酰基取 代。 ② 5 位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性。 ③ 10 位氮原子可用甲叉取代仍保持药效。 ④ 10 位上的侧链可以改变，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型， 由于改善了油水分配系数活性增强， 如奋乃静的抗精神病作用为氯丙 嗪的 6～10 倍。 2．噻吨类 以氯普噻吨 Chlorprothixene 为例 S Cl H CCH2CH2N(CH3)2 结构中具有噻吨母环和碱性侧链，属硫杂蒽类抗精神病药，是在 吩噻嗪类抗精神病药结构改造中，将吩噻嗪环氮原子换为碳原子，并 通过双键与侧链相连而发现的另一种结构类型的抗精神病药物。 氯普 噻吨分子结构中存在双键， 有顺式和反式两种异构体顺式的抗精神病 作用为反式的 8 倍， 这可能是顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所 致。 3．丁酰苯类 氟哌啶醇 Haloperidol OH F COCH 2CH 2 CH 2 N Cl 本品化学结构与吩噻嗪类不同，但药理作用、临床用途相似。为了克 服本品的缺点，寻找作用好且毒性低的药物，对本类药物进行了大量 的构效关系研究，见图 2－21，并由此主要围绕碱性咱还进行结构改 造，得到的药物见标 2－15。 4．苯二氮卓类 在镇静催眠药中已介绍。 5．其它类 舒必利 Sulpiride 是在普鲁卡因胺结构改造中发现的苯甲 酰胺类抗精神病药。本品选择性地拮抗 D2、D3、D4 受体，具有抗精 神病作用和止吐作用。与典型的抗精神病药相比，既无镇静作用，又 无和少有锥体外系反应，副作用小。

第三节 抗焦虑药和抗抑郁药 焦虑症是以发作性和持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神 经官能症。尽管有多种类型的药物用于治疗焦虑症，但苯二氮卓类药 物仍是首选药。由于有效性高，在超剂量时仍然安全，以及与其他药 物不易发生相互作用等有点，被认为是优良的抗焦虑药。如氯氮卓、 地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、阿普唑伦和氯沙唑伦等。 抑郁症是以情绪异常低落为主要

临床表现的精神疾患，与正常的 情绪低落的区别在于其程度和性质上超过了正常变异的界限， 常有强 烈的自杀意向。 临床上应用的抗抑郁药可分为去甲肾上腺素重摄取抑 制剂（三环类抗抑郁药） 、单胺氧化酶抑制剂及 5－羟色胺再摄取抑 制剂，见表 2－18～2－21。 盐酸丁螺环酮 Buspirone Hydrochloride O N O N N N N . HCl 本品为一氮杂螺环癸烷二酮类化合物，其化学结构和药理作用既 不同于苯二氮卓，也不同于吩噻嗪类及其类似物。研究表明焦虑及有 关的精神紊乱与 5－羟色胺（5－HT）神经传导亢进有关，Buspirone 对 5－HT1A 受体的部分激动作用，降低 5－HT 神经传导而发挥作用。 盐酸丙米嗪 Imipramine Hydrochloride . HCl N CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2 Imipramine 开始是作为抗组织胺药进行合成研究的，在临床观察 中发现有抗抑郁作用，而成为最早用于治疗抑郁症的三环类药物，从 此开始了三环类抗意欲药物的研究， 本品具有二苯丙氮杂卓的母环和 碱性侧链。 盐酸阿米替林 Amitriptyline Hydrochloride . HCl CHCH 2CH 2N(CH 3)2 Amitriptyline 是对丙米嗪类结构改造过程中，受硫杂蒽类药物一 演变过程的启发，采用生物电子等排原理，以碳原子代替二苯并氮杂 卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连而发现的。 本品在肝脏首过效应， 脱甲基生成主要的活性代谢产物去甲替林。 去甲替林作为 Amitriptyline 从代谢研究过程发现的新药，也作为临 床用药，治疗抑郁症。

第四节 中枢兴奋药 Central Stimulants 中枢兴奋药是能提高中枢神经系统功能活动的药物，主要作用于 大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同部位有一定程度的选择性。中 枢兴奋药作用部位的选择性是相对的，随着药物剂量的增加，不仅作 用的强度加强，而且对中枢的作用范围也会扩大，选择性降低。用量 过大时，可引起中枢神经系统广泛和强烈的兴奋，导致惊厥，经过惊 厥有转为抑制，这种抑制不能再被中枢兴奋药所消除，因此可危及生 命。 按照药物的作用部位和效用，可分为一下 3 类：①主要兴奋大脑 皮层的药物即精神兴奋药，如咖啡因、哌醋甲酯等；②主要兴奋延髓 呼吸中枢的药物，如尼可刹米、洛贝林等；③促进大脑功能恢复的药 物，如茴拉西坦、甲氯芬酯等。 按照化学结构及来源可分为：①生物碱类；②酰胺类衍生物；③ 苯乙胺类；④其它类。 咖啡因 O CH 3 O 1 N 2 6 5 4 3N CH 3 7 N CH 3 8 N9 Caffeine 12 化学名为 1，3，7－三甲基－3，7－二氢－1H－嘌呤－2，6－二 酮一水合物，又称三甲基黄嘌呤。

药物化学教案徐文芳篇二：徐文芳教案

《组合图形的面积》教学设计

单位：宜都市高坝洲镇天平山小学 姓名：徐文芳

【教学目标】

1、 在自主探索的活动中，归纳计算组合图形面积的多种方法。

2、 能根据各种组合图形的条件，有效地选择计算方法进行解答，并能解决生活中相关的实际问题。

3、 培养学生探索数学问题的积极性，增强学生学习数学的信心和兴趣。

4、进一步渗透转化的教学思想，提高学生运用新知识解决实际问题。

【教学重、难点】

1、教学重点：学生能够通过自己的动手操作，掌握用分割法和添补法求组合图形的计算方法。

2、教学难点：理解计算组合图形面积的多种计算方法，根据图形之间的联系和一定的条件，割、补成学过的图形，选择最适当的方法求组合图形的面积。

【教学过程】

（一）观察动画，复习旧知，引出新知

1、观察动画，分析引入

师：今天老师带来一幅图画，想看吗？

生：想

师：（粘贴在黑板上）观察这幅图画，你发现了什么？

生：机器人，正方形，三角形…

师：（指着正方形、三角形等）观察真仔细。我们学过正方形、长方形、三角形、梯形以及平行四边形，给他们取个名称都叫：基本图形 [板书：基本图形] 师：由基本图形组合而成的图形，像这个机器人就叫做组合图形。[板书：组合

图形]

2、复习基本图形面积公式

师：谁还记得这些基本图形的面积公式？ 课件展示

师：真不错，看来同学们对面积公式知识的掌握相当扎实。那像这个组合图形，怎么求面积呢？有同学已经有想法了。今天这节课，我们一起来探索组合图形面积的计算方法？（板书：在组合图形后面增加“面积” ）]

（二）教师展示图形，初探方法

师：（展示房子图形）同学们，这是什么呀？

生：房子

师：它是由几个基本图形组合而成的？

生：2个，一个三角形和一个长方形，

师：所以这个图形是一个组合图形。你怎么找出三角形和长方形的？ 生：从中间画一道

师：好，老师把他说的画出来。组合图形变成两个基本图形。

此时，长方形的长、宽分别是哪两条边？三角形的底是哪条边？高在哪里？（指一指）现在能求出它的面积了吗？怎么求？

生：把它分成两个基本图形，分别计算基本图形的面积，然后相加。 师：求出基本图形面积，相加，就成组合图形的面积

(三）拓展方法，发展思维

师：刚才同学的回答特别精彩，想法也非常巧妙。现在，智慧老人要装修房子，计划在客厅铺地板，让我们一起看看是怎样的客厅。（媒体出示课本第75页的客厅平面图）。

师：请你估一估客厅的面积大约有多大？以小组为单位，拿出图纸，想一想，尽可能用多种方法求出这个客厅的面积。动手试试吧（学生小组讨论、交流）师：哪个小组想上台展示你们的方法？学生上台演示，你能跟大家说说你们的方法吗？

注意：图一：为什么是个正方形就站在讲台上说。

（添补法中 ）补上去一块。为什么要补上一块呢？补一块就成基本图形了 归纳提高

师：同学们都在积极动脑思考，想出了这么的好办法，下面就选择你最喜欢的一种方法计算，老师也请同学上台演示。

师：这几种做法是将组合图形分成基本图形，然后再进行计算。这种方法叫分割的方法。而这个做法是将原图形补充为基本图形，求出整个儿图形的面积，然后再减去补充的部分的面积。这种方法又叫添补的方法。（板书）

另一种：运用分割和添补的方法，可是计算时间过长，所以同学们对组合图形分割、添补时应简单明了，不要复杂。

（四）巩固提升，强化练习（7分钟）

师：下面老师要检验同学们对组合图形面积知识掌握情况。请看大屏幕。

1.刚才老师强调分割添补时要简单明了，同时还要注意明确基本图形的条件，做到能计算。

2.书本89练一练 第一题

(五）小结：这节课你有什么收获？

药物化学教案徐文芳篇三：药物化学教案

药 物 化 学

Medicinal Chemistry

第一章 绪论

基本要求

1．熟悉药物化学的研究对象和任务。

2．熟悉药物的命名

3．了解药物化学的近代发展。

基本概念

药物化学研究的对象和任务；药物的命名和药物化学的近代发展。

教学学时：2学时

重点、难点和要点

《药物化学》是药学专业的基础课。药物化学是用现代科学方法研究化学药物的化学结构、理化性质、制备原理、体内代谢、构效关系、药物作用的化学机理以及寻找新药的途径和方法的一门学科，通过本课程的教学，使学生掌握上述有关内容的基础上，为有效、合理使用现有的化学药物提供理论依据，为从事新药研究奠定基础。

学生学习本课程后应达到如下要求：

1．掌握代表药物的药物名称包括英文名、结构式、熟悉化学名称。每一种药物都有它的特定名称，相互间不能混淆。药物的命名按照中国新药审批办法的规定包括通用名（汉语拼音）、化学名称（中文及英文）、商品名。

通用名： 中华人民共和国卫生部药典委员会编写的《中国药品通用名称》（化学工业出版社1997）是中国药品命名的依据。它是以世界卫生组织推荐使用的国际非专利药品名称（International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance,INN）为依据，结合我国的具体情况而制定的。

化学名： 英文化学名是国际通用的名称，只有用化学命名法命名药物才是最准确的命名，不可能有任何的误解与混杂。英文化学命名的原则现在多以美国化学文摘（Chemical tracts Service,CAS）。

2．掌握药物的分类、药物的理化性质及影响药效、毒性、药物质量以及研究最佳剂型和药物分析方法的主要性质。药物的分类主要按照药理作用和化学结构分类，各种分类方法都有其不同的作用。

3．熟悉药物化学制备及结构修饰的原理和方法，了解制备过程可能带来的特殊杂质，以保证药物质量。了解研究新药的思路、方法、转折点及新药的最新发展。

4．综合运用生物学、分子药理学、酶学和受体学说基础知识，熟悉各大类药物的作用机制——药效和副作用及临床上的适应症。

5．熟悉化学结构与生物活性的关系，了解定量构效关系及寻找新药的基本途径。

6．通过代表药物的体内代谢，了解原药及代谢物的药效、毒副作用及药物修饰的关系。

7．通过几种药物的合成，继续巩固和提高有机合成药物的基本操作技能。

参考资料和辅助资料

1、《药物化学》教学课件，华西医科大学视听教育中心，2002

2、《中国药品通用名称》（化学工业出版社1997）

第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs

基本要求

1．熟悉镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、中枢兴奋药和镇痛药的发展和结构类型。

2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。

3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。 基本概念

1．掌握代表药物苯巴比妥、地西泮、三唑仑、唑吡坦、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、普罗加比、盐酸氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、舒必利、盐酸丁螺环酮、盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、咖啡因、茴拉西坦、盐酸哌甲酯、吗啡、盐酸纳络酮、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、喷他佐辛的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。

2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。

教学学时：8学时

重点、难点和要点

第一节 镇静催眠药 （Sedative-hypnotics）

镇静催眠药没有共同的结构特征，属结构非特异性药物，即不作用于专一的受体，结构非特异性药物作用的强弱主要与理化性质有关。静催眠药镇按照结构类型主要有巴比妥类、苯二氮卓类和其他类。

1．巴比妥类 以苯巴比妥（phenobarbital）为例： OHO

CH3CHH

巴比妥类药物为取代的丙二酰脲类化合物，其母体结构为嘧啶三酮。分子中的内酰亚胺结构能够互变为烯醇式而呈弱酸性，pKa 为7.4，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中。由于苯巴比妥的酸性比碳酸还弱，所以苯巴比妥钠的水溶液吸收空气中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。巴比妥类化合物分子结构中2个亚氨基上的氢被全部取代，则化合物失去中枢抑制作用，其中1个氢被取代仍保留生物活性。

巴比妥类药物属非特异性结构类型药物，其作用的强弱、快慢和作用时间的长短主要取决于药物的理化性质及体内代谢是否稳定。

巴比妥类药物的酸性对药效很重要，因为药物通常以分子形式吸收而以离子形式作用与受体，因而要求有适当的解离度。在生理pH7.4的条件下，巴比妥类药物在体内的解离程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障进入脑内的药物量也有差异，表现在镇静催眠作用的强弱和作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理条件下99%以上是离子状态，几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。

药物作用时间的长短与药物在体内的代谢稳定性有关，容易代谢则药物作用时间短，反之则长。5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。当5为取代基为饱和直链烃或芳烃时，由于不易被氧化代谢，因而作用时间长。而当5位取代基为支链烃或不饱和烃时，氧化代谢迅速，主要以代谢产物形式排除体外，所以镇静催眠作用时间短。

2．苯并二氮杂卓类 以地西泮（Diazepam）为例：

CH3

Cl

本品具有酰按及烯胺的结构，迂酸或碱液，受热易水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。水解开环发生在1，2位或4，5位，两过程平行进行。4，5

位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下，4，5位间开环水解，当pH提高到中性时重新环合。口服本品后，在胃酸的作用下，4，5为间开环，当开环的化合物进入碱性的肠道，又闭合成原药，因此4，5位间开环不影响药效。在7位有吸电子基或1，2位骈合其他杂环时，水解反应几乎都是在4，5位间进行，所以作用强。在药物的构效关系和结构改造工作中，通常在7位用强吸电子基取代，而1，2位骈合其他杂环，如硝西泮、三唑仑等。

地西泮在体内的代谢途径为N-1去甲基，C-3的羟基化，形成的羟基代谢产物以葡萄糖醛酸结合排除体外。

第二节 抗癫痫药 Antiepileptics

早期的抗癫痫药因副作用较大在临床上现乙少用。目前临床上应用的抗癫痫药主要有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和普罗加比等。

普罗加比（Progabide）为拟氨基丁酸药。其结构由两部分组成：二苯亚甲基为载体部分；γ-氨基丁酰胺部分为活性部分。二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢成氨基丁酸而发挥作用。 OH

O

FNH2

Progabide

由于分子结构中含有亚氨基基团，其水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，，生成取代二苯甲基酮。溶液pH值为6-7时最稳定。

第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs

根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗狂躁症药和抗焦虑药4类。

一．抗精神病药

这类药物又称强安定药或神经阻滞药。抗精神病药物是多巴胺（AD）受体阻断剂。目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关。本类药物能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的DA受体，减低DA功能，从而发挥其抗精神病作用。

抗精神病药按其化学结构可分为5类：

1. 吩噻嗪类 以盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）为例。

S

.HCl

N2CH2CH2N(CH3)2

吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神病药，其母环吩噻嗪的基本结构为2个苯环联结1个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物。3个环不在同一平面，2个苯环沿N－S軸折叠形成平面弯曲角α（page35）。根据其侧链基团不同分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类。

Chlorpromazine和多巴胺的X-线衍射结构测定表明，两者的构象能部分重叠，在Chlorpromazine 的构象中，侧链倾斜于有氯取代的苯环方向（见page37 图2－15）。Chlorpromazine 的苯环2位的氯原子引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯环一边是这类药物分子抗精神病作用的重要的结构特征，失去氯原子则无抗精神病作用。Chlorpromazine 为强抗精神病药，但其毒副作用大，为寻找毒副作用小，疗效好的新药，对Chlorpromazine 进行了大量的构效关系研究工作，其改造规律如下：

6

7

8

5SN10

432Cl

① 2位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸电子基取代也有效，取代基的吸电子作用越强，活性越强，如三氟甲基取代活性增强3～5倍。用弱吸电子基取代活性降低，而毒副作用也降低，如乙酰基取代。

② 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性。

③ 10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效。

④ 10位上的侧链可以改变，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的6～10倍。

2．噻吨类 以氯普噻吨 Chlorprothixene 为例

S

结构中具有噻吨母环和碱性侧链，属硫杂蒽类抗精神病药，是在吩噻嗪类抗精神病药结构改造中，将吩噻嗪环氮原子换为碳原子，并通过双键与侧链相连而发现的另一种结构类型的抗精神病药物。氯普噻吨分子结构中存在双键，有顺式和反式两种异构体顺式的抗精神病作用为反式的8倍，这可能是顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致。

3．丁酰苯类 氟哌啶醇 Haloperidol OH

FCOCH2CH2CH2ClClH2CH2N(CH3)2

本品化学结构与吩噻嗪类不同，但药理作用、临床用途相似。为了克服本品的缺点，寻找作用好且毒性低的药物，对本类药物进行了大量的构效关系研究，见图2－21，并由此主要围绕碱性咱还进行结构改造，得到的药物见标2－15。

4．苯二氮卓类 在镇静催眠药中已介绍。

5．其它类 舒必利 Sulpiride 是在普鲁卡因胺结构改造中发现的苯甲酰胺类抗精神病药。本品选择性地拮抗D2、D3、D4 受体，具有抗精神病作用和止吐作用。与典型的抗精神病药相比，既无镇静作用，又无和少有锥体外系反应，副作用小。

二．抗焦虑药和抗抑郁药

焦虑症是以发作性和持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神经官能症。尽管有多种类型的药物用于治疗焦虑症，但苯二氮卓类药物仍是首选药。由于有效性高，在超剂量时仍然安全，以及与其他药物不易发生相互作用等有点，被认为是优良的抗焦虑药。如氯氮卓、地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、阿普唑伦和氯沙唑伦等。

抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患，与正常的情绪低落的区别在于其程度和性质上超过了正常变异的界限，常有强烈的自杀意向。临床上应用的抗抑郁药可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）、单胺氧化酶抑制剂及5－羟色胺再摄取抑制剂，见表2－18～2－21。

盐酸丁螺环酮 Buspirone Hydrochloride O

.HCl

本品为一氮杂螺环癸烷二酮类化合物，其化学结构和药理作用既不同于苯二氮卓，也不同于吩噻嗪类及其类似物。研究表明焦虑及有关的精神紊乱与5－羟色胺（5－HT）神经传导亢进有关，Buspirone 对5－HT1A受体的部分激动作用，降低5－HT神经传导而发挥作用。

盐酸丙米嗪 Imipramine Hydrochloride

.HCl

N

2CH2CH2N(CH3)2

Imipramine 开始是作为抗组织胺药进行合成研究的，在临床观察中发现有抗抑郁作用，而成为最早用于治疗抑郁症的三环类药物，从此开始了三环类抗意欲药物的研究，本品具有二苯丙氮杂卓的母环和碱性侧链。

盐酸阿米替林 Amitriptyline Hydrochloride

.HCl

2CH2N(CH3)2

Amitriptyline 是对丙米嗪类结构改造过程中，受硫杂蒽类药物一演变过程的启发，采用生物电子等排原理，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连而发现的。